- FUNDAMENTACION CIENTÌFICA

FUNDAMENTACIÓN CIENTÍFICA
-Haptenes y Polisacáridos-

Entre los antígenos incompletos o Haptenes se encuentran los polisacáridos, los cuales van siempre acompañados de un complejo polisacárido - restos de ácidos nucleicos y polipéptidos de origen bacteriano, los que también encontramos en el Extracto Hapténico de Pseudomonas Aeruginosa (EHPA). La inmunología nos dice que el haptene es una partícula pequeña no inmunogénica incapaz de actuar por sí misma, pero que unida a una proteína llega a formar un antígeno. El haptene sería entonces un antígeno incompleto pues por sí sólo no tiene poder antigénico, es decir, es incapaz de formar anticuerpos. Aquí nos ocuparemos especialmente del polisacárido de Pseudomonas Aeruginosa, que además de ser un haptene, gracias a las moléculas incompletas de ácidos nucleicos y polipéptidos asociados es también un inmunomodulador, sustancia que además de otras propiedades actúa en la regulación de la actividad de las poblaciones celulares del Sistema Inmune .

Ya en 1955 Heidelberger (3) nos decía que las bacterias son verdaderas colecciones de antígenos de las más variadas estructuras químicas; y anteriormente en 1936, Landsteiner (4) había descubierto que el Haptene actuaba como un antígeno incompleto, que si fuese despojado de sus fracciones proteica y lipídica -ambas tóxicas quedaría solamente su fracción polisacarídica, la cual podría utilizarse con fines terapéuticos.
Al mismo tiempo el francés Boivin (5) estaba investigando con lipo-polisacáridos, los cuales provocaban fiebre y estado tóxico, pero al mismo tiempo había descubierto que se estimulaban las defensas. Trabajando junto a otros autores norteamericanos, Boivin pensó que la responsable de dicha actividad inmunológica - etapa previa para lograr la mejoría - era la fiebre. Eso fue una conclusión errónea, como se comprobó luego.
Mientras tanto Puebla (6) en Argentina, que ya estaba trabajando con el polisacárido de Pseudomonas Aeruginosa, opinaba por el contrario que era la fracción lipídica la que realmente producía la fiebre y que había que eliminarla pues nada tenía que ver la fiebre con la mejoría del paciente ni con la acción inmuno- estimulante.
En el año 1954 Puebla es el primero que consigue aislar un extracto con Polisacáridos Bacterianos de la Pseudomonas Aeruginosa exento de efecto piretógeno, a la inversa de lo descrito por aquellos investigadores, y llega a la conclusión de que la composición principal de su extracto es un haptene de Pseudomonas Aeruginosa y particularmente el polisacárido de esa bacteria, cuya acción no es tóxica sino desensibilizante (o inmunomoduladora), abriendo así un nuevo horizonte terapéutico para la inmunoterapia. Estaba naciendo la Haptenoterapia.
Puebla y sus colaboradores continuaron trabajando con el Polisacárido de Pseudomonas Aeruginosa (P-P.A) y en poco tiempo extendieron el campo terapéutico a otros países, distintas patologías y a otros polisacáridos (12-14-15-16-18-19-20-21-22-23-24-25-26-27-y 29). Los investigadores pudieron confirmar la acción sobresaliente de la P.P.A., especialmente en las afecciones del tejido conectivo. La aplicación de este polisacárido bacteriano como “hapteno desensibilizante” llevó a consolidar la haptenoterapia.

Hasta ese momento el médico argentino estaba convencido de que se encontraba ante un polisacárido puro, pero no era así. Fue la investigadora Leyton de Chile (7) quien algunos años después realiza un estudio químico y físico-químico en profundidad del P.P.A. ( que en realidad resulta ser un extracto), y confirma la ausencia de restos lipídicos responsables de la pirexia y la ausencia de acciones tóxicas, pero también se da cuenta de que había encontrado un verdadero complejo polisacarídico que estaba compuesto de tres elementos diferentes:
a) el polisacárido propiamente dicho;
b) restos de Ácidos Nucléicos (constituidos por ADN y ARN) que actuando a nivel tisular activan todos los sistemas metabólicos, lo que explicaría la acción eutrófica y revitalizante del paciente; y
c) aminoácidos y/o polipéptidos, de peso molecular menores a 5.000.
Estos tres agregados se comportan en conjunto como inmuno-moduladores, sustancias que actúan regulando la actividad de los complejos que se ocupan de la inmunidad, y que, como se comprobó después traerían beneficios terapéuticos aun mayores.
A partir de allí Puebla inicia una investigación clínica amplia, con dosis aun superiores a las que entonces eran consideradas tóxicas por otros autores, llegando a la conclusión de que los polisacáridos bacterianos en especial el de la Pseudomonas Aeruginosa, actuando como inmuno-modulador, presenta una multiplicidad de acciones biológicas y farmacológicas que se manifiestan en una variedad de efectos terapéuticos, específicamente en tres terrenos:

A. Estimulando la inmunidad celular del enfermo.
B. Normalizando y reactivando el metabolismo de linfoquinas
C. Desarrollando efectos bioplásticos y fibrinolíticos sobre el Tejido Conectivo.
1.INMUNIDAD: Los P.P.A actuando como inmuno-moduladores estimulan las defensas inespecíficas del Sistema Retículo Endotelial, y bloquean la actividad anti-bactericida que se presenta en el suero de pacientes con procesos crónicos, según Waisbren & Brown, (8). En 1958 Meier, R.(9) descubre la acción quimiotáxica de los muco-polisacáridos, o sea la atracción que estos ejercen sobre los leucocitos.
También Meier & Schar, B (10) confirman la actividad quimiotáxica de los polisacáridos de bacterias gram negativas y positivas. Buttler,U & Thomas,G (11) en 1956 observaron que los polisacáridos producen el aumento de la migración leucocitaria y estimulan la fagocitosis, que es comprobada por la neutrofilia resultante ya que a su vez permite elevar el índice opsono-citofágico. La explicación está en que un macrófago en unidad de tiempo podria degradar mayor número de bacterias como consecuencia de su inmunomodulación, aumentando de ese modo la actividad antibiótica.
En 1957 nuevamente Puebla (12) estudia el efecto de los polisacáridos en la resistencia a las infecciones bacterianas y virales, especialmente de bacterias gram negativas, las que serían capaces de activar las funciones defensivas del organismo. Ya para entonces en 1956, Pillemer,L (13) había descubierto el efecto de los polisacáridos bacterianos especialmente los exentos de lipoides A sobre el Sistema de la Properdina y comprueba las propiedades bactericidas y citolíticas .
Entre 1955 y 56 Puebla,CL, Denner,HO y colaboradores (14 y15) trabajando con P.P.A. demuestran su acción en los fenómenos alérgicos y sus efectos desensibilizantes en el shock anafiláctico y en los fenómenos de Arthus y Sanarelli - Schwartzmann. Ellos atribuyen tales propiedades antialérgicas a la acción desensibilizante o inmunomoduladora del hapteno de Pseudomonas Aeruginosa, la que activaría los sistemas específicos e inespecíficos de defensa que se encuentren inhibidos o bloqueados en los procesos de actividad inmune disminuida o en diversas inmunodeficiencias. Este es un estado crítico habitualmente presente en los enfermos con infecciones crónicas de larga evolución como las prostatitis crónicas, las virosis y ciertas enfermedades infecto-contagiosas (TBC) o residivantes.
2. METABOLISMO: La experiencia clínica nos dice que el P:P:A. tiende a normalizar las funciones inmuno-metabólicas del paciente:

a) presentando sensación de bienestar, mejorando la anorexia, el estado anímico, la astenia y la depresión;
b) normalizando el tránsito intestinal (alto porcentaje del sistema inmune se encuentra en sus mucosas) y el mecanismo hídrico (16);
c) controlando sus lípidos en sangre por degradación lipolítica de las grasas (17&18), y
d) aumentando la acción enzimática y co-enzimática en el Ciclo Tricarboxílico de Krebs, lo cual, al favorecer las transaminasas glutámicas provoca una mejor neoformación de mucopolisacáridos que constituyen los factores de formación del Mesénquima (tejido conjuntivo embrionario) y de la acción desintoxicante que ayudan a una normalización funcional de las células macrofágicas y fibroblásticas del Tejido Conectivo.
3. TEJIDO CONECTIVO: El estudio de los efectos del P:P:A. sobre este tejido constituye la clave para comprender su comportamiento en el manejo médico de la H.P.B. o mejor diríamos de la Fibroplasia Prostática Benigna.
Esta actividad se manifiesta a través de a) efectos Bioplásticos y b) acción Fibrinolítica.

Los Efectos Bioplásticos se producirían debido a la disminución de la inflamación y mayor regeneración del tejido al producirse el equilibrio entre el fibroblasto y la sustancia intercelular; pero también a la “acción tipo cortisona” de los polisacáridos que tendrían un benéfico efecto al inhibir las reacciones tisulares de tipo antígeno-anticuerpo. - ver Leyton, (7) La autora mencionada al estudiar los efectos bioplásticos también descubre que al mejorar la calidad de los componentes del tejido conectivo (fibroblastos, fibrocitos, leio-mio-citos, fibras gruesas de colágeno y finas de elastina) se aceleraban los procesos cicatrizantes mejorando en velocidad de curación, obteniendo una cicatriz más limpia y pareja, evitando la producción de queloide .


La Acción Fibrinolítica de los P:P:A. se manifiesta al provocar la regulación de la relación fructosa-galactosa que se encuentra alterada en los procesos formadores de queloides o estados de fibrosis. Recordemos también que los peligrosos focos de infartos vasculares y necróticos que se forman en la próstata anidan dentro de los acinos, bloqueándolos y atrofiándolos (28). Por acción de los P.P.A los fibroblastos se transforman en fagocitos móviles (macrófagos), quienes demuestran su acción fibrinolítica reabsorbiendo y desintegrando dichos focos. Por último, en 1966, Derdoy y Puebla (25), investigando fibrosis de otro origen como en las estrecheces uretrales post traumáticas o en post-infecciones gonorreicas, y en casos de enfermedad de Peirone comprobaron también los efectos fibrinolíticos del P.P.A.
Estas circunstancias llevaron a Benaim y Repetto en Buenos Aires (29) a probar la acción del PPA en las cicatrices hipertróficas y queloides, secuelas de quemaduras importantes. La actualización con la suma de sus experiencias fueron publicadas en 1979 y confirmaron el éxito del PPA en estas mesenquimopatías.
Resultado: el estudio de la dermis evidenció que al cabo de un tiempo (alrededor de 3 meses) de tratamiento con PPA con dosis de inyecciones IM o IV se produciría la “Involución” del proceso fibroso, manifestándose primero una acción hialinizante del tejido fibroso denso y luego su “involución fibro-hialina”, con la aparición de fibroblastos jóvenes. Este cuadro anátomo-patológico coincidiría con el momento clínico en que el tumor queloide comienza a ablandarse y también a aplanarse. (Coincidiría también - como se comprobó en 1997 durante el estudio realizado por el autor - con el momento en el cual el tacto rectal del prostático nos dice que su tumor benigno la hiperplasia comienza a ablandarse y a perder el efecto compresivo sobre la uretra)
Al mismo tiempo Benaim observa una intensa hialinización de las fibras colágenas. Agreguemos a esto que, Puebla y Leyton nos decían al respecto que el PPA podría actuar sobre el tejido conectivo provocando fenómenos que conducirían a su normalización al restituirse allí también el equilibrio fibroblasto-sustancia intercolágena.